Diagnóstico genético de la anemia
La anemia, definida como una disminución en el número de glóbulos rojos circulantes, también conocidos como eritrocitos, es una fuente importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Estudios epidemiológicos recientes sugieren que un tercio de la población mundial se ve afectada, con una considerable morbilidad y mortalidad resultante, especialmente en los niños.
Un porcentaje importante de las anemias se debe a etiologías nutricionales, infecciosas y sistémicas, como la deficiencia de hierro, la malaria, la esquistosomiasis y la enfermedad renal crónica. Los trastornos genéticos de la hemoglobina (Hb), incluida la anemia de células falciformes y la talasemia, también son causas frecuentes de anemia clínicamente significativa, especialmente entre los niños.
Estudios recientes han aportado importantes conocimientos sobre los mecanismos moleculares de la homeostasis normal de los glóbulos rojos y de cómo estos procesos se ven afectados en los pacientes con anemia de base genética. Estos esfuerzos han generado nuevos enfoques terapéuticos y varios medicamentos nuevos que ahora se están evaluando en ensayos clínicos.
Es probable que estos nuevos conocimientos, que surgen principalmente de estudios científicos básicos, contribuyan enormemente a la capacidad de tratar a los pacientes afectados. Las principales enfermedades mundiales que pueden beneficiarse de los nuevos avances incluyen las hemoglobinopatías (β-talasemia y anemia de células falciformes), trastornos genéticos raros de la producción de glóbulos rojos y anemias asociadas con enfermedad renal crónica, inflamación y cáncer.
Los nuevos enfoques de tratamiento incluyen medicamentos que se dirigen a vías definidas recientemente en la producción de glóbulos rojos, el metabolismo del hierro y la expresión de genes de globina fetal, así como terapias génicas que utilizan vectores virales y tecnologías de edición del genoma desarrolladas recientemente.
Anemias por defectos en la generación de los glóbulos rojos
La mayoría de las formas de anemia dentro de esta clase son trastornos monogénicos causados por mutaciones hereditarias. La anemia de Diamond-Blackfan es una anemia hereditaria poco común caracterizada por anomalías del desarrollo y disminución de los precursores de glóbulos rojos (“anemia hipoplásica”). La mayoría de los pacientes con esta anemia tienen mutaciones autosómicas dominantes en uno de al menos 12 genes que codifican para las proteínas ribosómicas (RP). Otras anemias causadas por mutaciones que inhiben la producción o función de tres clases principales de proteínas: enzimas glucolíticas o (por ejemplo, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa), componentes de la membrana de los eritrocitos (por ejemplo, esferocitosis hereditaria), y la hemoglobina (por ejemplo, enfermedad de células falciformes y las talasemias). Entre ellas, la enfermedad de las células falciformes y la β-talasemia son particularmente comunes y debilitantes, y afectan a millones de individuos en todo el mundo.
Fisiopatología de las principales hemoglobinopatías
La forma adulta de hemoglobina (HbA) es un heterotetrámero que consta de dos subunidades de α-globina y dos subunidades de β-globina, cada una codificada por genes diferentes. La β-talasemia es causada por mutaciones que inhiben la producción de cadenas de β-globina. En consecuencia, las moléculas de α-globina libres forman agregados insolubles que dañan y destruyen los precursores eritroides en un proceso denominado eritropoyesis ineficaz. De esta manera, la β-talasemia se asemeja a otras enfermedades asociadas con proteínas inestables, incluida la deficiencia de α1-antitripsina, la enfermedad de Wilson y algunos trastornos neurodegenerativos. En la β-talasemia, la eritropoyesis ineficaz impulsa la producción de eritropoyetina (EPO), lo que estimula la eritropoyesis ineficaz aún más en un círculo vicioso. En consecuencia, la expansión masiva de precursores eritroides tardíos y moribundos en los tejidos que forman la sangre causa defectos óseos, organomegalia y anomalías metabólicas. Además, la α-globina libre dentro de los glóbulos rojos circulantes maduros induce su rotura. Por tanto, la β-talasemia causa tanto una producción reducida como una destrucción acelerada de los glóbulos rojos.
En la anemia de células falciformes, la sustitución de un solo aminoácido en la proteína β-globina induce la producción de tetrámeros de α-globina desoxigenada a formar polímeros rígidos dentro de los glóbulos rojos, lo que provoca su deformación y la morfología clásica en hoz. La adherencia de estos glóbulos rojos falciformes entre sí en el revestimiento interno de los vasos sanguíneos pequeños provoca oclusión de los vasos sanguíneos e hipoxia tisular. Esto provoca crisis de dolor, insuficiencia respiratoria (“síndrome torácico agudo”) y accidentes cerebrovasculares.
Las formas graves de anemia falciforme y β-talasemia se tratan con transfusiones de glóbulos rojos regulares o intermitentes. En muchas regiones del mundo, la baja disponibilidad de donantes de glóbulos rojos y el alto riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas limitan la terapia de transfusión de sangre. El trasplante exitoso de células madre es curativo para ambos trastornos, pero también está limitado por las toxicidades y la disponibilidad de donantes. Por lo tanto, se necesitan desesperadamente nuevos tratamientos para estos importantes trastornos de la hemoglobina.
