Diagnóstico genético de enfermedades pulmonares
Fibrosis quística
Existen enfermedades genéticas que afectan en mayor o menor grado a la función pulmonar. Entre ellas se encuentra una de las enfermedades genéticas más conocidas y con mayor incidencia en Europa: la fibrosis quística. La fibrosis quística es un trastorno autosómico recesivo que limita la vida y que afecta a 70.000 personas en todo el mundo principalmente en poblaciones de ascendencia europea. El problema de estos pacientes es la disfunción de un canal de cloro (codificado por el gen CFTR) presente en las células epiteliales secretoras de varios tejidos del cuerpo, lo que da lugar a secreciones anormalmente viscosas en las vías respiratorias y en los conductos secretores del páncreas que causan obstrucciones que conducen a inflamación, daño tisular y destrucción de ambos sistemas.
También se ven afectados otros órganos que contienen epitelios, como la glándula sudorípara, el conducto biliar del hígado, el aparato reproductor masculino y el intestino. La enfermedad pulmonar obstructiva es actualmente la principal causa de morbilidad y es responsable del 80% de la mortalidad en estos pacientes. El tratamiento de las personas con fibrosis quística (FQ) se ha transformado por la disponibilidad de medicamentos que se dirigen al defecto genético que produce la enfermedad. Se han reportado más de 1710 mutaciones distintas en el gen CFTR; sin embargo, sólo algunas de ellas se asocian a enfermedad respiratoria.
Existen además numerosos genes modificadores del fenotipo de la enfermedad. El uso de medicamentos que se dirigen a defectos moleculares específicos representa los objetivos de la medicina de precisión, que incorpora estrategias preventivas y terapéuticas y tiene en cuenta las diferencias entre los individuos. La totalidad de la atención de la FQ, desde el diagnóstico hasta la comprensión del fenotipo clínico y el desarrollo de una estrategia terapéutica, depende de tener en cuenta las características genéticas individuales para lograr resultados óptimos. Es probable que las terapias futuras sean aún más individualizadas y marquen el comienzo de una nueva era de medicina de precisión.
Discinesia ciliar primaria
Otro grupo muy amplio de enfermedades pulmonares es la discinesia ciliar primaria, caracterizadas por un defecto estructural de las células ciliadas presentes en los tejidos respiratorios y gonadal, entre otros, que repercute en su función. Se han descrito más de 50 genes implicados. La prevalencia estimada de esta enfermedad es de 1: 10,000 a 1: 20,000 niños nacidos vivos, pero se considera que su diagnóstico está infravalorado.
Se caracteriza por enfermedad crónica del tracto respiratorio superior e inferior, infertilidad / embarazo ectópico y alteración de lateralidad orgánica (situs inversus totalis o situs ambiguus/heterotaxia) que ocurre en aproximadamente el 50% de los pacientes con esta enfermedad (síndrome de Kartagener), y pueden estar asociadas con anomalías cardíacas congénitas. Ninguna prueba de diagnóstico es perfecta para confirmar las discinesias ciliares.
El diagnóstico puede ser un desafío y se basa en una combinación de datos clínicos, niveles de óxido nítrico nasal más la ultraestructura de los cilios y el análisis de su función. La única prueba diagnóstica definitiva es el análisis genético. Hay decenas de genes causantes de esta enfermedad y existen correlaciones entre el genotipo y los defectos ultraestructurales. Es esencial que las pruebas genéticas de alto rendimiento puedan evaluar a los bebés antes de que aparezcan los síntomas, mejorando así la supervivencia. También se están produciendo avances en la edición genética para restaurar la función de los genes dañados en esta enfermedad y normalizar la motilidad ciliar, abriendo nuevas vías de tratamiento mucho más efectivas.
Los pediatras, neonatólogos, neumólogos y cirujanos otorrinolaringólogos deben estar muy atentos a la aparición de estos casos y remitir a los pacientes a un centro especializado antes de que se desarrolle un daño pulmonar irreversible.
Deficiencia de alfa-1 antitripsina
La deficiencia de alfa-1 antitripsina (AAT) es una afección en la cual el cuerpo no produce suficiente cantidad de AAT, una proteína que protege de daño a los pulmones y al hígado. Esta afección puede llevar a que se presente EPOC y enfermedad hepática (cirrosis).
Los adultos con deficiencia grave de AAT presentarán enfisema, a menudo antes de los 40 años de edad. El tabaquismo puede aumentar el riesgo de enfisema.
La fibrosis pulmonar idiopática
La forma más frecuente y letal de las neumonías intersticiales idiopáticas es la fibrosis pulmonar idiopática, una enfermedad devastadora que afecta principalmente a adultos mayores (mediana de edad al diagnóstico 66 años) con una mediana de supervivencia de sólo 2-3 años, mucho menor que la supervivencia de pacientes con otras neumonías intersticiales idiopáticas crónicas. Actualmente no hay tratamientos para la fibrosis pulmonar idiopática, salvo el trasplante pulmonar, aunque algunos fármacos (eg, pirfenidona y nintedanib) disminuyen la velocidad del deterioro funcional.
Numerosos datos contribuyeron al conocimiento de la importancia de los factores genéticos en la fibrosis pulmonar, entre ellas la gran variabilidad de la enfermedad en personas expuestas a concentraciones similares de polvos fibrogénicos, las diferentes respuestas a la fibrosis inducida experimentalmente en ratones y la aparición de fibrosis pulmonar en enfermedades hereditarias con manifestaciones clínicas pleiotrópicas (como la disqueratosis congénita y el síndrome de Hermansky Pudlak).
Disqueratosis congénita
Los telómeros son regiones de ADN no codificante, que protegen los extremos de los cromosomas contra la degradación. El complejo telomerasa mantiene la integridad de los telómeros al añadir secuencias a los extremos de los cromosomas. Sus dos componentes principales son la transcriptasa inversa (TERT) y la porción ARN (TERC).
Históricamente, se notificó fibrosis pulmonar en algunos pacientes con disqueratosis congénita, una enfermedad rara que cursa con insuficiencia medular y manifestaciones mucocutáneas. El 20% de los casos sufren también fibrosis pulmonar, que es la segunda causa de muerte en esta enfermedad (la insuficiencia medular es la primera).
Las formas autosómicas dominantes de disqueratosis congénita están ligadas a mutaciones heterocigóticas de TERC y TERT, pero la forma ligada al cromosoma X es causada por mutación de DKC1, que codifica para la disquerina, una proteína asociada a la telomerasa. Aunque la mutación de DKC1 es identificable en un tercio de los pacientes con disqueratosis congénita, la longitud del telómero está reducida en todos los pacientes, lo que sugiere que otros factores genéticos o ambientales contribuyen a la patogenia de la enfermedad. Al igual que en la disqueratosis congénita, gran proporción de pacientes con fibrosis pulmonar familiar tienen mantenimiento anormal de los telómeros.
Se hallaron mutaciones de TERT o TERC en el 10% de pacientes con fibrosis pulmonar hereditaria autosómica dominante y en el 1-3% de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática esporádica.
Defectos del metabolismo del surfactante
Las mutaciones en genes que codifican proteínas necesarias para la función y el metabolismo normal del surfactante causan enfermedad pulmonar aguda en recién nacidos y enfermedad pulmonar crónica en niños mayores y adultos. Aunque estos trastornos son raros están asociados con una considerable morbilidad y mortalidad. La identificación de los genes responsables de la disfunción del surfactante proporciona pistas para los genes implicados en afecciones respiratorias más comunes, incluido el síndrome de dificultad respiratoria neonatal y las enfermedades pulmonares asociadas con el envejecimiento o las agresiones ambientales.
El diagnóstico genético es importante para proporcionar información precisa sobre el pronóstico y el modo de herencia. El diagnóstico de disfunción del surfactante se puede realizar mediante biopsia, pero la identificación del gen específico involucrado requiere pruebas genéticas moleculares, que no son invasivas. Actualmente no existen tratamientos médicos efectivos para la disfunción del surfactante. El desarrollo de terapias es una prioridad para la investigación, que puede beneficiar a pacientes con otras enfermedades pulmonares.
Síndromes con afectación pulmonar relevante
Otros síndromes y enfermedades multisistémicas como el Síndrome de Rajab, Chitayat, FINCA, Simpson-Golabi-Behmel, síndrome de hipoventilación central, la enfermedad de Pompe, mucopolisacaridosis II, Niemann-Pick o enfermedades mitocondriales, y algunas miopatías (FRX1, MTM1) presentan afectación pulmonar importante.
Consulta nuestra prueba genética para la ayuda al diagnóstico de enfermedades pulmonares:
¿Necesitas preguntarnos por esta prueba? No dudes en ponerte en contacto.
Correo electrónico: info@genome4care.com